受賞者からのコメント
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ベストポスター賞を受賞して明治薬科大学
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この度，日本薬物動態学会第37回年会におきまして，「PXRとCYP3Aを同時にヒト化したラットの薬物間相互作用解析における有用性」という演題で，ベストポスター賞という栄誉ある賞を賜り，大変光栄に思います．ご審査いただきました先生方，ならびに日本薬物動態学会関係者各位に厚く御礼を申し上げます．
Cytochrome P450 3A (CYP3A) は，多くの薬物を基質とする重要な薬物代謝酵素であり，様々な薬物間相互作用の要因となります．私たちは，これまでにCYP3Aの動物間種差に着目し，内因性のCyp3aを欠損させ，ヒトCYP3Aを導入したCYP3Aヒト化ラットを作製しました．人工染色体ベクターを用いたこのヒト化ラットは，コーディング領域だけでなく転写制御領域も導入されているため，ヒトと類似したCYP3A組織発現分布および誘導剤による発現誘導を示します．一方で，CYP3Aの誘導をより適切に評価するためには，誘導に関わる核内受容体の種差も克服する必要がありました．そこで本研究では，CYP3Aに加えて，核内受容体pregnane X receptor (PXR) もヒト化したラット (PXR/CYP3Aヒト化ラット) を作製し，ヒトPXR選択的リガンドであるリファンピシンに対するCYP3A4の応答性およびin vivo 薬物間相互作用解析モデルとしての有用性を検討しました．
PXR/CYP3Aヒト化ラットラットの肝および小腸におけるCYP3A4発現量および活性は，リファンピシン投与量依存的に増加しました．続いて，CYP3A4の基質薬を投与し，in vivo CYP3A4活性を解析しました．リファンピシン併用により，PXR/CYP3Aヒト化ラットにおいてin vivo CYP3A4活性が増加しましたが，一方で，PXR未変化ラットではその増加は認められませんでした．さらに，PXR/CYP3Aヒト化ラットにおいて，CYP3A4阻害剤の投与により，in vivo CYP3A4活性の減少が認められました．これらの結果により，PXR/CYP3Aヒト化ラットは臨床におけるCYP3A4の誘導および阻害が交絡する複雑な薬物間相互作用予測への適用が期待されます．
最後になりますが，本研究を実施するにあたりご指導を賜りました当研究室の小林カオル先生ならびに鳥取大学の香月康宏先生に深く感謝するとともに，研究に協力してくださった学生と共同研究者の皆様に深く御礼を申し上げます．