DMPK 35(4)に掲載された各論文の「著者から読者へのメッセージ」
2020年のJournal Citation Report が公開され，DMPKの2019年インパクトファクター（IF）が2.772となったことが報告されました．
会員の皆様におかれましては，引き続き，研究成果のDMPKへのご投稿，またDMPK掲載論文をご覧いただいて積極的な引用をお願い申し上げます．
[Regular Article]
OATP1B1遺伝子型を判定したカニクイザルにおけるリファンピシンまたはシクロスポリン Aとの併用による脂質異常症治療薬ペマフィブラートの血漿中濃度の上昇
Ogawa, S., et al.
ヒト消化管および動物モデルにおいて，シクロスポリン Aまたはリファンピシンの影響を検討し，ペマフィブラートのin vitro膜透過性およびin vivo薬物動態を評価した．ペマフィブラートのCaco-2におけるPapp ratioは，P-gp阻害作用を有するリファンピシンにより低下したことから，消化管において基底膜側から頂端膜側への能動輸送があるものと推察された．ペマフィブラートの血漿中濃度は，OATP1B1阻害薬リファンピシンとの併用によりコントロールマウスではある程度上昇したが，ヒト肝移植マウスではほとんど上昇しなかった．OATP1B1遺伝子型を判定した3匹のカニクイザル（ホモ接合型：2匹，ヘテロ接合型：1匹）におけるシクロスポリン A またはリファンピシンとの併用により，ペマフィブラート（それぞれ4.9または7.4倍）およびその3種代謝物のAUCは上昇した．以上から，ペマフィブラートはカニクイザルにおいて，能動的に肝臓に取り込まれ，血漿から速やかに消失し，OATP1B1の阻害によりその消失は抑制されるものと推察された．
[Regular Article]
CYP3A4基質経口剤データに基づく非経口剤薬物相互作用予測法－ブロナンセリン経皮剤での相互作用予測
Tomita, Y., et al.
CYP3A4基質経口剤でのCYP3A4阻害剤/誘導剤との薬物相互作用については多くの情報があるが，非経口剤での情報は少ない．しかし非経口剤では初回通過代謝を回避できるため経口剤に比べて相互作用が減弱すると予想される．そこでCYP3A4基質経口剤の臨床相互作用データ及び阻害剤/誘導剤使用下のCYP3A4活性予測データなどに基づく非経口剤での薬物相互作用予測法を考案し，非経口投与時の臨床薬物相互作用情報がある薬剤を用いて本予測法の推定精度が良好であることを確認した．強いCYP3A4阻害剤（併用禁忌）併用時にAUCが約17倍に増加するブロナンセリン経口剤（ロナセン錠®）に対し，本予測法で予測した経皮剤（ロナセンテープ®）での相互作用によるAUC増加は2倍程度で，弱いCYP3A4阻害剤（併用注意）での増加は 1.5倍程度以下と予測された．本予測法は情報が少ない非経口剤の薬物相互作用の推定に有用と考えている.
[Regular Article]
Kabeya, T., et al.
ヒトiPS細胞は多分化能を有するという特長から，創薬研究に利用することが期待されている．腸管における薬物動態予測もその一つである．しかしながら，これまでの分化誘導法で作製された細胞における薬物代謝活性は低く，創薬研究への応用は難しかった．本研究ではcAMPシグナルを活性化するforskolinを用いた分化誘導法により，ヒト初代小腸細胞と同等以上の薬物代謝能と，既存の評価系であるCaco-2細胞よりも優れた膜透過特性を有しているヒトiPS細胞由来小腸上皮細胞の作製に初めて成功した．現在も多くの研究機関で工夫を凝らしながら，iPS細胞から腸管細胞への分化誘導法の開発が進められており，その品質は日々進化している．ヒトiPS細胞由来の腸管上皮細胞は，既存の評価系よりも薬物の吸収・代謝をより高い精度で評価できることが示唆されているため，新しい薬物動態予測評価系として薬物の吸収性評価や経口剤の開発へ多大なる影響を与えるものとして期待している．
[Regular Article]
セサミンによるCYP2C9依存性 S-ワルファリン7位水酸化活性阻害
Fujii, M., et al.
最近，セサミンがヒト肝ミクロソームにおけるS-ワルファリン7位水酸化活性を非拮抗的に阻害し，そのKi値が0.2μMであることが報告された．この知見は，セサミンが活性部位よりも高い親和性を示す別の部位でCYP2C9に結合し，それによりCYP2C9の活性を非拮抗的に阻害することを示唆する．この結果は筆者らのこれまでのセサミン代謝の研究からは到底受け入れられない結果であり，早速，追試を試みた．その結果，セサミンがヒト肝ミクロソームにおけるS-ワルファリン7位水酸化活性を拮抗的に阻害し，Ki値が10μMを超えることがわかった．また，組換えCYP2C9を用いた結果も同様であった．セサミンはCYP2C9の基質であるため，本来，S-ワルファリンとセサミンの2基質反応として解析すべきであるが，今回，セサミンを阻害剤とみなして解析した結果は筆者らのこれまでの研究結果と矛盾しない結果となった．セサミンの投与後の血中濃度は通常0.01μMより低いため，セサミンによるS-ワルファリン代謝阻害は重篤ではないと考えられる．
[Regular Article]
トリメチルアミンN-酸化不全表現型から見出したアルゼンチン人の新規フラビン含有酸素添加酵素3 (FMO3)遺伝子多型
Dionisio, L., et al.
フラビン含有酸素添加酵素3 (FMO3)は，成人ヒト肝に多く存在し，食事由来のトリメチルアミンN-酸化反応を触媒する．本研究は，FMO3酵素機能不全表現型であるトリメチルアミン尿症（別名，魚臭症候群）の症状を示す，アルゼンチン人少女の症例を，アルゼンチンと日本で相互に共同研究を行ったものである．当初，家系解析によるハプロタイプの同定が進まず，個々の変異を導入したFMO3タンパクを調製し，酵素活性を比較検討した．その後，家系解析が進み，見出した新規FMO3遺伝子変異はp.[P73L;E158K;E308G] および p.F140Sであった．これらの変異を有するFMO3タンパクの試験管内でのトリメチルアミンN-酸化酵素活性はそれぞれ，野生型に比較して低値を示した．これらの成果は，世界におけるトリメチルアミン尿症の理解へとつながると考えている．
[Regular Article]
置換率の異なるヒト肝キメラマウスを用いたヒトにおける典型化合物のクリアランス予測
Nakayama, K., et al.
ヒトの肝細胞を有するヒト肝キメラマウスは，ヒトにおける化合物のクリアランス予測において有用なツールとなり得る．一方で，ヒト，マウス間で代謝種差が大きい化合物については，わずかに残存するマウス肝細胞が大きく影響することが報告されている．本研究では，残存マウス肝細胞の影響を排除するために，異なる置換率のヒト肝キメラマウスにおいて非結合型固有クリアランスを算出し，置換率とのプロットから100％ヒト肝臓に置換されたマウスの値を外挿し，クリアランス予測に使用した．その結果，本手法を用いることで，多くの化合物においてクリアランスを良好に予測することができ，予測精度はアロメトリー法を用いたときと同程度であった．また，マウスとヒトでクリアランス及び血漿中非結合型分率の値に大きな種差がある3化合物を除外したとき，予測精度が向上することが示された．創薬ステージでヒト肝キメラマウスを用いてヒトの動態を予測する際，新たな知見として役に立てば幸いである．
[Note]
カニクイザル グルクロン酸転移酵素UGT3AおよびUGT8Aの解析
Uno, Y., and Yamazaki, H.
カニクイザルは医薬品開発で汎用される重要な動物種である．ヒトでは薬物代謝酵素UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）はUGT1A，2A，2B，3A，8A subfamilyからなるgene familyを形成している．本研究では，カニクイザルUGT3A1，3A2，8A1についてcDNAを同定し，配列解析を行った．これらのサル遺伝子はそれぞれヒトUGT3A1，3A2，8A1と高い相同性を示し，進化系統樹でヒト分子種に近い位置を占め，遺伝子・ゲノム構造や遺伝子発現の組織特異性がヒト遺伝子とよく似ていた．以上の結果から，UGT3A1，3A2，8A1は分子レベルでカニクイザルとヒトでよく似た特徴を有していることが示唆された．先に明らとしているUGT1Aと2B酵素分子種の知見に新たな分子種情報を加えた本研究成果は，カニクイザルの薬物グルクロン酸抱合代謝を理解する上で有用な知見になるものと期待される．
[Note]
カニクイザル肝臓と小腸の採取部位別エストラジオール／セロトニン グルクロン酸転移酵素活性
Nakanishi, Y., et al.
医薬品非臨床試験に汎用されるカニクイザルは，進化的にヒトに近い動物種でありながら，ヒトとは異なる薬物代謝様式を示すことがある．チトクロムP450分子種解析と比較し，カニクイザルのグルクロン酸転移酵素反応を担う分子種の遺伝子解析や，その臓器別触媒酵素活性は十分に調べられていない．本研究では，典型的なヒトグルクロン酸転移酵素基質5種を用い，サル肝と小腸の部位別と多数個体由来試料を用いた抱合酵素活性を調べた．サル肝グルクロン酸転移酵素は，採取部位による大きな差は認められなかったが，サル小腸では，調べた範囲にて空腸から回腸にかけてエストラジオールおよびセロトニンを基質とするグルクロン転移酵素活性が低下した．サル小腸は，肝より高いプロポフォールグルクロン酸転移酵素活性を示した．これらの結果は，カニクイザルを活用する非臨床試験でのグルクロン酸転移酵素活性に関する基盤情報となることが期待される．