受賞者からのコメント

ベストポスター賞を受賞して 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室 三宅健之

　この度，第33回日本薬物動態学会年会において，ベストポスター賞という栄誉ある賞を授かり，大変光栄に思っております．ご審査いただきました選考委員の方々をはじめ，日本薬物動態学会関係各位の皆様に御礼申し上げます．

　薬物による阻害を主な原因とするトランスポーターの機能変動は，基質薬の薬物応答性および副作用の発現を変動させる（薬物相互作用）ことから，その発生リスクを医薬品開発段階で把握するための方法論の開発は重要となります．通常，医薬品の開発段階においては，薬物動態に関連する主要なトランスポーターに対する阻害能がin vitroで認められた場合，第III相試験実施前に，プローブ薬の併用投与による臨床薬物相互作用試験を行うことが強く推奨されています．一方で，プローブ薬の代替としてトランスポーターが生体内で輸送している内在性基質を用いることができれば，第I相試験でトランスポーターの機能変動を評価でき，より早期に薬物相互作用の発生リスクを評価することが可能となります．

　私たちの研究室では，カチオン性薬物の腎排泄を担うOrganic Cation Transporter 2(OCT2)およびMultidrug and Toxin Extrusion 1(MATE1)，MATE2-Kについて，内在性基質であるcreatinineおよびN1-methylnicotinamideを用いて本方法の有用性を実証し，規制当局が発行する薬物相互作用ガイドラインへの収載に向けた検討を進めてきました．しかし，前者については腎排泄におけるトランスポーターの寄与が小さいこと，後者については全身クリアランスに占める腎排泄の寄与が小さいことから，トランスポーターの機能低下によって血漿中濃度が変動しないなどの欠点もありました．そこで私は，感度および特異性に優れた新たなプローブを見出すべく，OCT2 / MATEの内在性基質の新規探索を行いました．

　野生型およびOct1/2ダブルノックアウトマウスを用いたメタボローム解析の結果，Oct1/2ダブルノックアウトマウスにおいて血漿中濃度が顕著に増加し，尿中排泄量が減少する化合物として，tRNAを構成する修飾核酸であるN1-methyladenosine(m¹A)を見出しました．健康成人男性15名より採取した血漿・尿検体の測定結果から，m¹Aは健康成人における日内変動が比較的小さいこと，また腎クリアランスの値が糸球体濾過速度の2倍程度であり，明確に尿細管分泌を受ける化合物であることが明らかとなりました．分泌の詳細な過程については，m¹AはOCT2およびMATE2-Kの基質となる一方で，MATE1やP-glycoprotein，Breast Cancer Resistance Protein(BCRP)の基質とはならないという結果を得ました．さらに，第一三共（株）が開発したキノロン系抗菌薬であり，薬効用量でOCT2/MATE2-Kの阻害能を有するDX-619を投与したカニクイザルにおいて，非投与時と比較してm¹AのAUCが有意に上昇したことから，血漿中m¹A濃度はOCT2 / MATE2-Kの機能低下を検出するプローブとして有用であることが示唆されました．今後，臨床での実用に向けてm¹AのOCT2 / MATE2-Kプローブとしての特異性を確認するため，MATE阻害剤pyrimethamineの用量漸増試験を実施予定です．

　最後になりましたが，本研究の遂行に際してご指導いただいた当研究室の楠原洋之教授，前田和哉講師，林　久允助教，水野忠快助教，メタボローム解析およびカニクイザル試験にご協力頂きました第一三共（株）の竹原一成様，ならびに臨床試験の実施に多大なるご尽力を賜りました福岡みらい病院臨床研究センターの諸先生方に，この場をお借りして深く御礼申し上げます．

演題：Identification of N1-methyladenosine as a surrogate biomarker for drug interaction studies involving OCT2